英智科技&BrainsWay

三十多年來，經(jīng)顱磁刺激（TMS）在精神與神經(jīng)疾病無創(chuàng)診療領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大價值與市場潛力，與正電子發(fā)射斷層顯像（PET）、功能磁共振（FMRI）、腦磁圖（MEG）并譽為"二十一世紀四大腦科學(xué)技術(shù)"。

深圳英智科技與以色列BrainsWay公司聯(lián)合開發(fā)的深部經(jīng)顱磁刺激（DTMS）系統(tǒng)，其中，線圈擁有包括美國、歐盟、以色列、中國等全球數(shù)十項專利，線圈基于獨特的工程學(xué)設(shè)計原理，可實現(xiàn)更深的磁場滲透和更廣的神經(jīng)元刺激。

 H1線圈部分專利。

本文將帶您深入了解DTMS線圈技術(shù)（以H1線圈為例）！

第一節(jié) 設(shè)計原則—更深的藝術(shù)

TMS是利用輸出脈沖磁場穿透顱骨后引起大腦神經(jīng)元興奮的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，TMS線圈焦點與頭皮相切的附近區(qū)域誘發(fā)的電場感應(yīng)強度最大。

 H 線圈設(shè)計原則示意圖和3種FDA批準商業(yè)線圈。與常規(guī)線圈相比，H線圈切向線圈元件大量增加，非切向元件減少。（磁耦合：鄰近線圈組件之間通過電流變化，可在彼此線圈附近產(chǎn)生感應(yīng)磁場，通過自身線圈產(chǎn)生的磁場和臨近線圈賦予的磁場疊加，達到更強的磁場強度和更少的磁場衰減。）

第二節(jié) 技術(shù)驗證—穿透的科學(xué)

鹽水模型：基于不同方法的多個研究證實，在鹽水頭模等實際測量或數(shù)學(xué)建模中，H1線圈相較于8字型線圈刺激明顯更深更廣。由于TMS是通過長時程增強（LTP）或長時程抑制（LTD）效應(yīng)來發(fā)揮作用，因此H1線圈可誘發(fā)出更強更深的超閾值電場。

在一個簡單的球頭模型中，當磁場衰減至50%時，H1線圈的磁場滲透深度高于8字型線圈。

當在120%MT的刺激強度下（抑郁癥治療的標準方案），H1線圈在皮質(zhì)下1.8cm處仍能誘發(fā)超閾值電場（即感應(yīng)電場強度≥100%MT），而8字型線圈可誘發(fā)超閾值電場的深度只有0.7cm。此時，H1線圈刺激的腦組織體積為17cm³，而8字型線圈的刺激腦組織體積僅為3cm³。

H1線圈和8字形線圈感應(yīng)的電場分布圖，基于在充滿生理鹽水溶液的模型頭中的測量結(jié)果。紅色像素表示高于神經(jīng)元激活閾值(100V/m)的電場幅度。以120%閾值強度刺激時，H1線圈在1.8厘米深度處誘導(dǎo)超閾值電場，而8字形線圈可誘發(fā)超閾值電場的深度僅為0.7厘米。

MRI真實測量：人類大腦的幾何形狀與理想球體具有很大差異，如顱骨表面的可變曲率、不均勻性、不對稱性等因素幾乎用鹽水模型無法模擬出來。

近年來，基于高分辨率的磁共振成像（MRI）等影像學(xué)手段的應(yīng)用，已極大程度上改善了這一局限性。MRI可真實呈現(xiàn)腦組織特性（如腦脊液、灰質(zhì)、白質(zhì)等），對于研究腦復(fù)雜結(jié)構(gòu)的電場分布研究具有重要意義，可更直觀的呈現(xiàn)出磁場的實際穿透深度。

基于真實顱骨的誘發(fā)的感應(yīng)電場MRI影像學(xué)結(jié)果表明，在120%MT刺激強度下，H1線圈可在1.8-2.8cm處誘導(dǎo)有效電場（≥100V/M），而8字型線圈深度不超過1.1cm。

由H1線圈和8字型線圈產(chǎn)生的感應(yīng)電場冠狀圖，此圖基于解剖學(xué)上真實的電場模擬，還原了復(fù)雜的顱骨和大腦結(jié)構(gòu)及生理復(fù)雜性。該結(jié)構(gòu)清晰表明，在120%MT的刺激強度下，H1線圈誘導(dǎo)的超閾值場（≥100V/M，紅色陰影表示）的深度更深，面積更廣。

總的來說，不管是基于鹽水模型測量或真實頭顱實際測量，結(jié)果均證實了H1線圈的有效刺激深度更深，可誘發(fā)的感應(yīng)電場更強。

第三節(jié) 臨床價值—治愈的希望

3.1多腦區(qū)同時修復(fù)、多出億萬個神經(jīng)元的興奮

安全是TMS臨床使用中的首要考慮。所有TMS刺激方案都需遵循統(tǒng)一的安全指南，尤其對刺激強度的選擇應(yīng)格外謹慎（抑郁方案中，所允許的最大刺激強度為120%MT）。

有效的神經(jīng)刺激所需的電場強度為約為100V/M，但因安全考慮，對輸出強度限制的情況下，為保證刺激更深，降低感應(yīng)電場在大腦中的衰減速率就成了重中之重！

前文提到，H1線圈與常規(guī)8字型線圈產(chǎn)生感應(yīng)電場的衰減速率相比，H1線圈的速率要慢得多，這保證了在安全刺激水平情況下，H1線圈可刺激更深的大腦組織，調(diào)控更深的大腦神經(jīng)元。而8字型線圈要達到此等效果，需增加刺激器輸出強度，但這種做法會超出磁場輸出的安全限制，從而導(dǎo)致患者產(chǎn)生刺激疼痛，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作。而H線圈避免了這種情況的發(fā)生。

H1線圈和8字線圈產(chǎn)生的電場衰減曲線。有效穿透的最大深度可以在衰減曲線與神經(jīng)元激活閾值的交點處從圖中讀出。由于其衰減速度較慢，H1線圈感應(yīng)的磁場在距線圈較遠的地方仍保持在該閾值以上。

此外，大腦的高級活動往往是多腦區(qū)的協(xié)調(diào)配合完成的，而腦區(qū)的損傷也可能發(fā)生在多個部位。如抑郁癥會造成額葉、海馬體、杏仁核、丘腦等多功能腦組織萎縮。

因此，常規(guī)線圈（如圓形、8字型，以下統(tǒng)稱為常規(guī)線圈）追求的精準刺激只能點對點發(fā)揮作用，H1線圈可大面積覆蓋相鄰和病理生理學(xué)相關(guān)的腦區(qū)，并且有效調(diào)控深部腦組織（扣帶、內(nèi)側(cè)額葉、伏隔核、小腦、海馬等）神經(jīng)元，滿足“一次治療，同時修復(fù)”，達到多腦區(qū)共同調(diào)控，比常規(guī)線圈可多刺激興奮億萬個神經(jīng)元。

3.2 有效刺激溝回處神經(jīng)元：神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵

此外，大腦溝回在神經(jīng)元的重塑發(fā)揮重要作用，抑郁癥的癥狀緩解與獎賞系統(tǒng)的神經(jīng)化學(xué)調(diào)節(jié)有關(guān)，并且嚴重依賴于刺激深度。

并且，大腦皮層具有復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)，雖然灰質(zhì)帶平均厚度大概只有2mm，但其是由參差不齊、折疊的腦回和溝回組成，并且多達2/3的大腦皮層主要為溝壁結(jié)構(gòu)，由于隱藏于皮質(zhì)下，常規(guī)TMS線圈無法直接刺激到溝壁神經(jīng)元。最重要的是，位于前額葉的皮層折疊程度是最高的，并且個體差異性也最大。

皮質(zhì)柱垂直于表面（即沿著腦溝），刺激更有效。皮質(zhì)柱余弦(C3)模型提出了一種機制，該機制將激活差異與神經(jīng)元軸相對于外加電場角度的相對角度聯(lián)系起來。神經(jīng)元和電流排列得越多，激活就越大。因此，H1線圈的激活可發(fā)生在腦溝處。

研究表明，由于皮質(zhì)錐體神經(jīng)元與誘導(dǎo)的電場矢量對齊，在這些位置，沿溝岸和溝壁的刺激比在腦回更有效。這也就意味著，溝回處刺激對抑郁癥的病情緩解更加明顯，抗抑郁療效更有保證。這也是H1線圈能做到而常規(guī)線圈很難做到的優(yōu)勢。

3.3 避免常規(guī)TMS治療刺激脫靶的弊端

由于個體的差異性和操作方法的粗糙，常規(guī)線圈對刺激靶點的找尋是極易出錯的，而借助MRI神經(jīng)導(dǎo)航成像又大大增加了操作成本。

臨床治療中，“5cm法則”是基于背外側(cè)前額葉和手部運動熱點的相對位置進行的定位方法，雖然這種方法目前廣泛應(yīng)用于臨床治療和常規(guī)實踐，但精確性卻備受懷疑。“5cm法則”無法解釋顱骨大小的差異，也無法解釋顱骨的特異性差異。以粗略的定位方法找尋不同個體差異化的腦區(qū)具有明顯的局限性。

有證據(jù)表明，采用“5cm法則”時，高達2/3的受試者在使用8字型刺激背外側(cè)前額葉時處于脫靶狀態(tài)。使用傳統(tǒng)的TMS，如果定位偏差僅1mm，就會損失40%的刺激劑量。在一項采用8字型線圈治療抑郁癥的大型臨床對照實驗中證實，“5cm法則”定位的前額葉靶點較基于MRI導(dǎo)航定位的靶點平均靠后1cm，33.2%的受試者的靶點完全偏離了目標區(qū)域。

評估“5厘米法則”的保真度。使用“5厘米規(guī)則”在標準定位8字形線圈之前和之后的各個坐標在大腦圖像上可視化（查看左側(cè)額葉皮層）。小黑點表示刺激手部運動區(qū)域的最佳部位。較大的點表示通過應(yīng)用“5厘米規(guī)則”得出的線圈位置。DLPFC區(qū)域僅在7/22的受試者（黃點）中被正確定位（Herwig U, et al.）。

Herbsman等人發(fā)現(xiàn)，由于8字型線圈的刺激區(qū)域的面積較小（直徑<1cm），因此線圈放置位置會直接影響疾病的治療效果。即使在“5厘米法則”所針對的組級前額葉解剖模型，不同TMS位點的療效也可能因人而異。

左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接圖的差異。此圖顯示了組級別的靜息態(tài)的功能連接圖和兩個個體的個性化靜息態(tài)功能連接圖。黑色圓圈顯示了潛在的刺激靶點，該刺激靶點并不適合個體化受試者。

以上的研究結(jié)果并不意外，前文提到，大腦具有復(fù)雜的溝回結(jié)構(gòu)，前額葉皮質(zhì)高度折疊。折疊的具體模式因人而異，每個人的大腦皮質(zhì)褶皺就像是“指紋”一樣獨一無二。此外，即使同一組織，皮質(zhì)折疊的區(qū)域越大，出現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)連接差異的可能性也最大。基于這些原因，適合某個受試者的刺激靶點，可能完全不適用于另外一個受試者。

TMS治療時的常規(guī)定位缺乏精度，受試者之間的大腦個體化差異也可能十分顯著，因此臨床上使用常規(guī)線圈可能完全偏離與抑郁癥相關(guān)的的病理生理學(xué)腦區(qū)。

并且，除了目標靶區(qū)的準確定位較為困難以外，常規(guī)線圈的高度聚焦性使其對治療期間線圈移動高度敏感，患者輕微的移動都極有可能造成刺激脫靶。

相比之下，H1線圈可誘發(fā)足夠?qū)拸V的感應(yīng)電場，可以避免經(jīng)驗性定位（如“5厘米法則”）的脫靶風(fēng)險，并克服個體皮質(zhì)差異性造成的療效差異。H1線圈由于其更深更廣的磁場分布，對位置的微小變化并不敏感。在治療中，H1線圈固定在頭盔上，頭盔上有可調(diào)節(jié)的彈性綁帶，可將線圈牢固地固定在患者頭部，除實現(xiàn)最大程度的實現(xiàn)磁耦合外，也可避免治療期間線圈移動和未實現(xiàn)持續(xù)接觸造成的刺激損失。